Ⅱ章 マウスを用いた放射線影響の研究 Ⅱ・５低線量前照射による放射線障害の抑制効果 マウス個体の放射線に対する適応応答 Ａ．致死障害に対する適応応答 十数年前になるが、放射線適応応答が培養細胞だけでなく哺乳類の個体でも起こるかどうかが重要であると、電力中央研究所で問題になった。この課題を大阪府立放射線中央研究所（当時）の米澤（この項目の分担執筆者）らが調べることになった。 実験を始めるにあたって、放射線医学総合研究所の松平寛通所長から参考文献とアドバイスをいただいた。それをもとに実験を開始した。これまでにマウス個体を便って行った実験の結果をまとめると、図Ⅱ‐20のようになる 24-28)。 低線量前照射によるマウスの放射線誘発骨髄死に対する抵抗性獲得  第１種適応応答：0.05-0.10Gy照射 2.0-2.5ケ月後、頭部照射必要 第２種適応応答：0.3-0.5Gy照射１４日後、頭部照射不要 図Ⅱ-20 マウス個体の放射線に対する適応応答の模式図 図Ⅱ‐20を詳しく説明する。第１種適応応答の場合には、大線量のＸ線でマウスを照射する２ケ月前に全身に事前照射0.05-0.1Gyをした場合に放射線抵抗性が誘導されるが、頭部や胴体の部分照射は無効であった（図Ⅱ‐２１）。  図Ⅱ‐２１ Ｘ線0.05Gyを部分照射して２ケ月後に8.0Gy再照射した場合のマウスの骨髄死に対する抵抗性の獲得 26,28)。括弧内の数字は用いたマウスの匹数。 第２種適応応答では、事前照射の線量が0.3-0.5Gy の場合で、大線量のＸ線でマウスを照射する２週間前に胴体に部分照射した場合が最も効果が高く、全身照射がそれに続いた。頭部の部分照射には効果が認められなかった（図Ⅱ‐２２）。  図Ⅱ‐22 X線0.5Gyを部分照射して２週間後に7.35Ｇｙ再照射した場合のマウスの骨髄死に対する抵抗性の獲得 26、28〉。括弧内の数字は用いたマウスの匹数。 事前照射線量と放射線誘発骨髄死に対する抵抗性獲得の関係をまとめると表Ⅱ‐９のようになる。合計線量が単独線量より大きいのに死亡率が少ないという一連の実験結果は、従来の放射線防護の常識とは一致しない。低線量放射線の事前照射による細胞と個体の放射線抵抗性の獲得現象は「適応応答（adaptive responseａ）」として１９９４年の国連科学委員会レポート（UNSCEAR 1994REPORT）に収載された。  表Ⅱ‐9 マウスの放射線誘発骨髄死に対する抵抗性獲得における事前照射線量、照射間隔と必要な照射部位の関係 適応応答は、ただちに放射線管理基準に影響を与えるものではないが引き続き注目すべき事項とされている。2000年のレポートでも研究論文は引用されているが、メカニズムがまだ解明されていないことから、基調としては依然として管埋基準の変更を迫るものとは考えられていない。 適応応答のメカニズムに答えるための実験がいくつか行なわれた。松原のグループは、上に述べた２種類の適応応答が誘導される時期になると、マウスの免疫活性が高まることを明らかにした 29)。放射線抵抗性が誘導される２種類の条件、すなわち、0.05-0.1Gy 照射の８週間後と、0.5Gy照射の２週間後、の時点でマウスの免疫活性（抗体を生産する能力）が高まること、それ以外の条件と時点では活性が高まらないことを明らかにした。免疫活性が高まる時点で放射線適応応答が現れることは、両者が密接な関係にあることを示している。能勢のグルーブでは、C57BL／6N系マウスを用いて、事前照射によってマウスが放射線抵抗性を獲得することを確認し、6.5Gy照射後、白血球をつくる元になる細胞（顆粒系白血球造血幹細胞、G-CSF）は事前照射によって増えるが、末梢血の血球数の増産はないということを明らかにした 30)。 筆者らも、ICR系マウスを用いた実験 331) で、5.5Gy 照射後の末梢血血球数は事前照射によって増えないという結果を得ている。 これらの結果は、造血障害と呼ばれる損傷に対する治療に際しては、従来用いられてきた顆粒球系白血球造血因子（G-CSF）やOK-432などの造血因子ではない別の因子が有効である可能性を示唆している。つぎに、照射後のマウスの骨髄死と出血傾向（糞便中のヘモグロビン量）には相関関係があるという中付らの報告 32.33)があるので、Ｘ線6.12Gy または6.66Gy照射の１０日後から１２日後までの２日間の糞便を集め、改良した方法 31) でへモグロビンを定量した。表Ⅱ‐１０に示すように、事前照射は亜致死線量被ばくによる出血傾向を有意に抑制した。 これらの実験結果から、事前照射は、大量放射線被ばく後の血球数や血液凝固時問には影響を与えないが、出血傾向は抑制することが判明した。  表Ⅱ‐１０事前照射による亜致死線量誘発出血の抑制 31) 註）0.5Gy 事前照射の14日後に再照射。無照射マウスのヘモグロビン量は0.44±0.21。 筆者らは、最近、佐渡敏彦博士のアドバイスを受けて行った研究で、小線量事前照射の効果として、高線量再照射後に、各種の血球をつくるもとになる造血幹細胞数の回復が著しく促進されることを知った（米澤その他：日本放射線影響学会第３５回大会（仙台）講演要旨集、1B11,p81,2002 ）。マウスの死亡率が滅るのは、この造血幹細胞回復が原因であると考えられる。 マウスが放射線適応応答の結果、大線量の放射線による骨髄死を免れても、観察した30日問を過ぎた後の寿命が短かったら何にもならないのではないかという問題がある。そこで、私たちはマウスを死ぬまで飼育して寿命を観察している。現在まだ余命を観察中であるが、短命だとの結果は得られていない。 また、別の実験として脾臓を取り去ったマウスでは、事前照射したほうが統計的に有意に長生きであるという結果が得られた（論文執筆中）。ヒトが上で述べたような放射線抵抗性獲得の特性を持っているかどうかは今後の課題であるが、これまでに得られた結果から、放射線の害は総線量が多いほど大きいとする放射線管理上の仮説には細胞レベルでも個体レベルでも疑問がある。 Ｂ．低線量率事前照射による突然変異リスクに対する適応応答 低線量率放射線を持続してマウス個体に照射した場合にも脾臓細胞の生残率に適応応答がみられた。高橋らは、Ｘ線3Gyを急照射して12時間後に観察される脾臓細胞のp53やBaxタンパク質の蓄積とアポトーシスが、137Csのガンマ線を0.001Gy／minの低線量率で総線量 1.5Gy をあらかじめ照射しておくと、著明に抑制されることを報告した 34)。彼らはさらに、大線量のＸ線急照射による遺伝子突然変異が、事前の低線量率慢性照射によって抑制されることを示した。すなわち、1-3Gy急照射は脾臓におけるＴリンパ球中のTcR遺伝子突然変異を線量依存的に増加するが、あらかじめ上述の低線量率照射をしておくと、TcR遺伝子突然変異は約半分に抑制された。いっぼう、上述の低線量率照射単独によるTcR遺伝子突然変異は対照レベル以上には増加しなかった 35)。 |