Ⅳ章　低線量放射線の健康影響の疫学的調査

Ⅳ‐１１　放射線に弱い“ナイミーヘン症候群”患者のＤＮＡ修復不全

　　はじめに
　放射線は、少しなら害でないどころか、健康に有益である証拠すら疫学的調査で明らかになった。この事実は、人体が低レベル放射線による傷害に対する抵抗機能を持っているなら、納得できる。では、低線量放射線に対する抵抗機能の存在を示す明確な証拠はあるのか？答えはｙｅｓである。その最有力な証拠は、逆説的にも、放射線に弱いナイミーヘン症候群の人たちの発見によってえられた。この画期的発見について、概要と意義を述べる。

　　ナイミーヘン症候群の特色　　２４，２５）
　ナイミーヘン症候群はナイミーへン大学小児科（オランダ）で１９８１年に最初に報告された。これは単一の劣性遺伝子の疾患である。患者は東欧・中欧を中心に約９０人が報告されている。
　患者は低身長、精神発達遅滞、発育遅滞、小頭症、先天性奇形、鳥様顔貌、卵巣発育不全、免疫不全などの症状を示す。ただし、小頭症は全患者に発生するが、その他の疾患の頻度は患者によって異なる。例えば、奇形は５０％の息者に発生する。リンパ腫瘍・白血病は３５％の頻度で患者に２１歳以前に発生する。
　患者は、若年で死亡する。Ｘ‐γ線を照射した場合の培養細胞の平均致死線量Ｄoは、正常人の細胞では、１．５Ｇｙであるのに対して、患者の細胞では０．５－０．８Ｇｙであり、２－３倍の致死高感受性を示す。患者の末梢血リンパ球には転座や逆位が高頻度で見つかる。放射線を照射した場合の染色体異常頻度は、正常細胞に比べ患者の細胞は２．５－４悟である。正常細胞は放射線被ばく後一時ＤＮＡ合成が停止するが、患者の細胞はこの一時停止をしない。

　　ナイミーヘン遺伝子とＤＮＡ修復 24)
　ナイミーへン症候群の原因遣伝子Nbs1は第８染色体（８ｑ２１）に存在する。ナイミーヘン息者のＮｂｓ１遺伝子は、中央近くで少数個の塩基が欠損または変異している。Ｎｂｓ１遺伝子が生産するＮＢＳ1蛋白質は７５４個のアミノ残基で構成されている。ナイミーヘン患者のＮＢＳ１蛋白質の活性は、遺伝子変異のために、不完全である。
　正常なＮＢＳ１蛋白質は、放射線照射などでＤＮＡにできる２本鎖ＤＮＡ切断（図Ⅱ‐１６参照）の修復（ＤＮＡ修復という）に不可欠の蛋白質である。
　このＤＮＡ修復には２つの経路がある。これを図Ⅳ‐１５に模型的に示す。図に示すように、ＮＢＳ１蛋白質はＭＲＥ11蛋白質およぴＲＡＤ５０蛋白質と結合して、三者一体の複合体を形成して、ＤＮＡ修復の作業に参加する（図Ⅳ‐１５参照）。
　ヒト細胞にＸ線を照射すると約３０分後に、ＮＢＳ1蛋自質を含む三者一体はＤＮＡ２本鎖切断のところに付着する（図Ⅳ‐15）。この三者一体の付着がku70蛋白質の付着を促進する（図Ⅳ‐１５）。Ｋｕ７０蛋白質が付着しつづけると、Ｋｕ８０蛋白質を呼ぴ込み、三者一体は２本鎖切断端から解放され、２本鎖切断端の短いギャップは、連結酵素の働きでランダムなＤＮＡ塩基で穴埋めされ、ＤＮＡ修復（非相同ＤＮＡ末端再結合；図の左側の修復経路）が完了する。
　　　　　

図Ⅳ‐１５　ＤＮＡ２本鎖切断の修復模型：非相同ＤＮＡ未端再結合と相同組換え。中村・小松　２４）より改写。

　ＮＢＳ１蛋白質を含む三者一体は、ＤＮＡの２本鎖切断末端にＫｕ７０蛋白質が付着しない場合は、ＤＮＡ切断端の５’側からＤＮＡの１本鎖を切除し続けて、３’端をもつ１本鎖ＤＮＡを露出させる（図Ⅳ‐１５の右側の上端の図）。
　こうして露出されたｌ本鎖ＤＮＡには、ＲＡＤ５１蛋白質が数珠なりに付着してフィラメントを形成する。このとき、すぐ傍に無傷の２本鎖ＤＮＡが存在し、それが傷つきＤＮＡと同じ塩基配列のＤＮＡ（相同なＤＮＡ）の場合は（図では傷つきＤＮＡを黒色で、相同ＤＮＡを白色で区別）、ＲＡＤ５１蛋白付着の一本鎖ＤＮＡが無傷の相同２本鎖ＤＮＡ鎖の中に侵入して、ＤＮＡ鎖の乗り換えが起こり、部分的にＤＮＡ鎖が移植されて２本鎖切断の傷が穴埋めされる；この作業に付随してあちこちに派生する小さい傷は、全部修復されてＤＮＡ修復（相同組換え；図の右側の修復経路；図Ⅱ‐１９参照）は完了する。Ｎｂｓ１遺伝子は相同組換えによるＤＮＡ修復の過程で働くが、非相同末端再結合修復には参加しない２６）。
　ＤＮＡ２本鎖切断修復の初期過程は、つぎのようにして起こることが、最近分かった　31)。細胞の核内染色体の中のＤＮＡは、蛋白質にからみついて、その細い糸状構造は整然とおりたたまれている。２本鎖切断がはいると、この整然とした構造体（クロマチン；染色質；文献３）参照）に変化が起こる。この変化を染色体の近くに分布しているＡＴＭという巨大タンパク質が認識して、ＡＴＭは休眠状態から活性構造に瞬間的に変る。活性ＡＴＭは、ＤＮＡ修復に必要な多種多様なタンパク質群を活性化する。活性化した修復タンパク質群は、ＤＮＡの２本鎖切断の部位に集まって、修復作業を実行する。ＮＢＳ１蛋自質やｐ５３蛋白質もこのようにして活性化される。　ここでいう活性化とは、蛋白質の特定のセリン、トレオニンまたはチロシン残基のＯＨ基に、燐酸基がアデノシン三燐酸から転移されて起こる。

　