W章 低線量放射線の健康影響の疫学的調査

W‐11 放射線に弱い“ナイミーヘン症候群”患者のDNA修復不全



  ナイミーヘン遺伝病の特異的疾患と2本鎖DNA切断修復不全の関連
 ナイミーへン患者は2本鎖DNA切断修復不全症である。これが原因となって、患者にはつぎの特異的疾患が発生する。1)患者の大半が先天性奇形症、小頭症頻度は100%;2)患者の35%がリンパ腫・白血病を21歳までに発病;3)全患者は若年で死亡;4)免疫不全症;5)末梢血リンパ球に転座・逆位が多発;6)患者の体細胞は、正常細胞より2−3倍のX線致死高感受性;7)患者の細胞は、放射線被ばく後、正常細胞で起こる「DNA合成一時停止」が起こらない。
 上述の特性のうち、6)と7)は、ナイミーへン患者はDNA修復不全症であるため、放射線誘発の2本鎖DNA切断(dsb)の修復が不全となっている結果として説明できる。
 特異的疾患1)〜5)は、患者は放射線を浴びていないのに、なぜ起こるのか?これは、放射線を浴びなくても、2本鎖DNA切断dsbは人の体細胞に自然に発生している事実から説明できる。すなわち、ナイミーヘン患者の体細胞では、白然に発生しているdsbの修復が不完全であるため、修復されないで残存したdsbを保有する細胞が毎日累積し、この不良細胞の数は受精卵が母体胎盤に着床した直後から、峙間が経つにつれて累積する結果、1)〜5)の特異的疾患が発生する。このように考えられる。
 2本鎖DNA切断dsbの自然発生の数の検出には、2本鎖DNA切断部位に結合する特異的蛋白質、例えば、RAD51蛋白質(図W‐15;相同組換え模型の中段の数珠つなぎ丸印)を用いる。RAD51蛋白質の抗体をつくり、これをヒトのリンパ球の培養液に注入する。DNA合成期にあるリンパ球には、1細胞当り5個以上のRAD51蛋白質の凝集した点状のフォーカスが顕徴鏡で見える27)。DNA合成期にないリンパ球ではこのフォーカスは見えない 27)。
 ナイミーへン患者の特異的疾患の1つ小頭症は、患者にl00%発生する。同じような小頭症は、正常人の胎児期の原爆放射線被ばくでも発生した。原爆放射線被ばく者に発生した小頭症の頻度yと被ばく線量D(Gy)の関係は、1473人の被ばく者の調査から、次式で近似できることがわかった29):

    y=0.02+0.5D(5)
 原爆放射線の被ばくによる小頭症が多発する危険期間は胎児齢0−15週の15週間に限定されていた 29)。この危険期間を(日)と表わす。ナイミーへン患者では、小頭症の頻度は100%である。従って、式(5)からy=1を与えるDの値を求めるとD=2(Gy)となる。この線量をDnと表わす。Dnをナイミーヘン等価線量(ナイミーヘンに特異的なlつの疾息の頻度と等しい頻度で同じ疾患を正常人に誘発する線量)と定義する。
 正常人がDnを彼ばくしたとき誘発される細胞当りのdsbの数をNとする。これをTで割った値N/Tは、ナイミーヘン患者に毎日自然発生するdsbの数nに等しいというのが、ナイミーへン等価線量Dnの意味である。この考えを式で表すと、次のようになる。

    nf(1−r)=N(1−R)/T=40Dn(1−R)/T       (6)
 ここに、fは自然発生dsbと放射線誘発dsbの毒性の強さの比で、最後の項の40はX‐γ線1Gy被ばくしたヒト細胞の1個当りに誘発されるdsbの数である 28)。式(6)のRは正常細胞における放射線誘発dsbに対する修復効率で、rは、ナイミーヘン細胞における自然発生dsbに対する修復効率である。
 式(6)を説明するための模型を図W‐16に示す。簡単のため、式(6)に採用したfは省略した。この図で説明しよう。ナイミーヘン患者のl個の細胞に:一日あたりに自然発生するdsbの数をnと表した。これがDNA修復率rのため残存dsbの数はn(1−r)になる。他方、放射線を1日当たりDn/T(Gy)被ばくした1個の正常人の細胞では、放射線誘発dsbの残存数はN(1−R)/Tとなる。ナイミーへン等価線量Dnの定義は、数式ではつぎのように表現される:

   n(1−r )=N(1−R)/T;ここで、N=40Dn        (6A)
この式に自然発生dsbと放射線誘発dsbの毒性の強さの比fを補正囚子として追加すると式(6)の厳密な式になる。
      
図W‐16 ナイミーヘン等価線量Dnの定義:正常人細胞が線量Dnを浴ぴたとき修復されないで残る2本鎖DNA切断(dsb)の数N(1−R)は、ナイミーヘン患者細胞に毎日自然発生するdsbのうち修復されない残存dsbの数n(1−r)のT日間の累積数Tn(1−r)と等しい。図の●印は残存dsbの数で、両細胞で等しい大きさ。rとRは、それぞれ、患者細胞と正常細胞のdsbに対する修復効率。r=0.4なら、傷が40%修復し、残存dsbの割合は(1−r)=0.6になることを意味する。Tは正常人が放射線被ばくして、ナイミーヘン患者と同類の疾息を発病をする危険期間の日数。

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