| Ⅳ章 低線量放射線の健康影響の疫学的調査 Ⅳ‐１１ 放射線に弱い“ナイミーヘン症候群”患者のＤＮＡ修復不全 ２本鎖ＤＮＡ切断は自然発生と放射線誘発で微妙に違う 米国の放射線防護測定評議会（National Council on Radiation Protection and Measurements：ＮＣＲＰ）報告１３６号 ３０）は、つぎのように結論して、電離放射線はどんなに徴量でも毒であると主張している。自然発生の２本鎖ＤＮＡ切断（ｄｓｂ）は切れ口がきれいなためすぐ修復されるが、放射線誘発の２本鎖切断ｄｓｂは切れ口が複雑なため修復されにくいので、両者は質的に異なるＤＮＡ損傷である。従って、放射線は特異的な毒性効果をもっているという仮説が提唱されている。この仮説は、ＵＮＳＣＥＡＲやＩＣＲＰなど主要な放射線防護関連の国際委員会でも放射線防護の基本原理として採用されている。この仮説の再評価をここで行う。これは難題であるが、「放射線はどんな微量でも毒だ」という俗説が科学的真実のように一般に受け取られている現実に挑戦するためには、避けて通れない。 ヒト細胞に自然発生するｄｓｂの数を毎日１細胞あたりｎ個として、正常細胞におけるｄｓｂの修復効率をＲ’とし、ナイミーヘン患者の細胞の修復効率をｒとする。ヒト細胞が毎日γ線をｄ（ｍＧｙ）浴ぴた場合に1個の細胞に1日あたりに放射線で誘発されるｄｓｂの数をｚ個とし、放射線誘発ｄｓｂの修復効率を正常細胞の場合はＲとし、ナイミーヘン細胞の場合はｒとする。放射線の障害効果はｚ個の放射線誘発ｄｓｂのうち修復されないで残存するｄｓｂに比例するはずである。そこで、［ｚ］のように［］で囲んで、残存ｄｓｂの数を表すことにする。 こうすると次のような表示式がえられる： ［ｎwt］＝ｎ（１－Ｒ’）ｆｇ＝５（１－Ｒ’）ｆｇ （１２） ［ｎnb］＝ｎ（１－ｒ）ｆｇ＝５（１－ｒ）ｆｇ （１３） ［ｚ］＝ｚ（１－Ｒ）＝0.04ｄ（１－Ｒ） （１４） ここに、式（１２）と（１３）の右端の項の数字５は、増殖期のヒト細胞では毎日約５個以上のｄｓｂが自然に発生しているという実験結果に基づく ２７）。ｆは自然発生ｄｓｂの毒性を放射線誘発ｄｓｂの毒性と比べたときの相対比である。上述のＮＣＲＰ報告ではｆ＝０と仮定している。ｇは人体の各種の組織の細胞群で増殖期にある細胞の割合を表す。ｇは、休止期の細胞ではｄｓｂの自然発生率がゼロ ２７）であることを表示する因子である。初期胚では、ｇは１に近き、誕生後は全身平均でｇ＝0.1桁と推走している。 この推定の状況証拠につぎの例がある。マウスの場合、初期胚と中期胎仔に於ける致死率２０％を与えるＸ線の線量の比は１：１０である（図Ⅱ‐１３参照）。 このことは、初期胚では全細胞が増殖期にあるが、中期胎仔では増殖細胞の割合が１０％低下しため、後者がＸ線に強くなる、として説明できると考えている。 式（１４）の数字０．０４は、放射線１Ｇｙ当り４０個のｄｓｂが誘発されるという報告 ２８）に基づく。式（１２）と（１３）の下つき添え字ｗｔとｎｂｓは、これらが付着している量ｎが正常細胞のものかナイミーへン細胞のものかを区別する記号である。ｚに下つき添え字がないが、ｚは正常細胞の量である。 最近重要な報告がＮａｔｕｒｅ誌に発表された ２６）。チキン（鶏）細胞を便って、Ｎｂｓ１遺伝子の一部を人工的に破壊したＮｂｓｌ変異細胞（以下ナイミーへン細胞と呼称）をつくり、正常なＮｂｓｌ遣伝子をもつ細胞（以下正常細胞と呼称）と比べた。その１例は、全ての染色体異常の発生数で、γ線照射した場合と照射しない場合について比較した ２６）。表Ⅳ‐２０に実験結果を総括して示す。  表Ⅳ‐２０１個のチキン細胞当りの染色体異常の数の比較 ２６） この表から、γ線を当てない場合の染色体異常の発生数は、ナイミーヘン細胞では正常細胞の１０倍である。両細胞で自然発生のｄｓｂ数は等しいと考えられるから、この１０倍の比は、自然発生ｄｓｂの修復効率を正常細胞ではＲ∴ナイミーヘン細胞ではｒとした場合、（１－ｒ）／（１－Ｒ’）に等しい。もし、ｒ＝0.5とすれば、Ｒ’＝0.95となる。 γ線を照射した場合は、表Ⅳ‐２０から、ナイミーヘン細胞の染色体異常の頻度は正常細胞の頻度の２．３倍である。この比は、放射線誘発ｄｓｂの修復効率を正常細胞でＲ、ナイミーへン細胞でｒとすれば、（１－ｒ）／（１－Ｒ）に等しい。ここで、ｒ＝0.5とすれば、Ｒ＝0.8となる。この場合の（１－ｒ）／（１－Ｒ）の値２．３は，γ線照射による細胞致死誘発率をナイミーヘン細胞と正常細胞で比較したときの比が２．５である（式（９）参照）こととよい一致を示す。 上述の結果は、正常細胞においては、自然発生ｄｓｂの修復効率は９５％という高い値であるが、（高線量率照射の）γ線誘発のｄｓｂの修復効率は８０％で、自然ｄｓｂに対する修復効率よりかなり低い。これは、γ線の障害効果は線量率を下げると激滅し、しばしば放射線リスタがゼロになる事実を考慮すると、低線量率照射で誘発されるｄｓｂの修復効率Ｒは、０．８より増加し、白然発生ｄｓｂに対する修復効率Ｒ’＝０．９５に近づくと思われる。これらの考えで、式（１２）～１４） の計算を進める。 ｆの値は、式（１１）を考慮しながら、簡単のためｆ＝０．１と仮定する。この値とＲ’＝０．９５，ｒ＝０．５を式（１２）（１３）に代入すると次式がえられる： ［ｎwt］ ＝0.025ｇ（ｄｓｂ／日）；ｇ＝１（胎児初期） またはｇ＝0.1（誕生後）（１２Ａ） ［ｎnbs］＝0.25ｇ （ｄｓｂ／日）；ｇ＝１ （初期胎児）（１３Ａ） ［ｚ］ ＝0.04ｄＸ0.05＝0.002d（Ｇｙ／日）；正常成人の慢性被ばく（１４Ａ） ［ｚ］ ＝0.04×50×0.2＝0.4（残存ｄｓｂ／日）； 正常人胎児期にＤｎ／Ｔ被ばく (１４Ｂ） 式（１４Ａ）は、式（１４）で毎日１～１０ｍＧｙの低線量被ばくの場合で、Ｒ＝０．９５と近似値を代入してえたものである。 式（１４Ｂ）は、正常人の胎児期の初めに、１日当りのナイミーへン等価線量Ｄｎ／Ｔ（式（７）参照）である５０ｍＧｙを式（１４）に代入し、さらにＲ＝０．８（Ｄｎは原爆放射線による高線量率被ばくの結果に基づくので、Ｒの値は慢性被ばくの修復効率よりこのように小さくとる）を同式に代入して求めた。 式（１３Ａ）と式（１４Ｂ）から計算した残存ｄｓｂの値はつぎのようになる：［ｎnbs］＝0.25（残存ｄｓｂ／日）；［ｚ］＝０．４（残存ｄｓｂ／日）となる。これは、図Ⅳ‐１７のＡとＢに示す。等価線量Ｄｎの定義によれば、この［ｎnbs］の値とこの［ｚ］の値は一致しなけばならない。この要求は図Ⅳ‐１７のＡとＢの棒グラフの長さの比較からほぼ満たされている。 正常人の胎児期の初めの自然発生ｄｓｂの残存量の発生率は式（１２Ａ）から［ｎwt」＝０．０２５（残存ｄｓｂ／日）となる（図Ⅳ‐１７のＣ）。この値は、ナイミーヘン胎児の［ｎnbs］の値０．２５（残存ｄｓｂ／日）の１０分の１である（図Ⅳ‐１７でＣとＡを比較せよ）。このことは、自然発生ｄｓｂの毎日の残存量がナイミーヘン胎児では正常人胎児の１０倍であることを意味する。これは、ナイミーヘン患者に多発する多様な特異的疾患は、自然発生ｄｓｂに対するＤＮＡ修復不全症のため残存ｄｓｂが正常人の１０倍になったことが原因であり、正常人には類似の疾病はほとんど起こらない程度の自然発生ｄｓｂの低毒性であることを意味する。 白然発生ｄｓｂの毒性の有無が、毎日細胞に累積する自然発生に由来する残存ｄｓｂの数のわずか１０倍の開きでほんとうに決走するのだろうか？これは重要な問題であるので、実際の放射線被ばくの数例について再検討をしてみる。 図Ⅳ‐１７のケースＥ： 図Ⅳ‐３に示すように、英国放射線科医（最初の登録１９２０年以前）は年間Ｘ線被ばく量１Ｇｙ、すなわち、ｄ＝２．７（ｍＧｙ／日）、によるがん死亡率は一般臨床医の死亡率の1.75倍で、慢性被ばくが有害の例である。このケースでは、式（１４Ａ）から［ｚ］＝０．００２×２．７＝０．００５４（残存ｄｓｂ／日）となる。図Ⅳ‐１７の棒グラフＥは、この［ｚ］の値を、自然発生のｄｓｂの値に上積みして表示したものである。  図Ⅳ‐１７ ２本鎖ＤＮＡ切断（ｄｓｂ）のうちの修復されないで残存するｄｓｂの生成率（残存ｄｓｂ／細胞）の多様な変化：Ａはナイミーヘン患者の胎児期、Ｃは正常人の胎児期、Ｄは正常成人、ＥとＦは正常成人の慢性被ばく、ＧとＨはマウスの慢性被ばく。残存ｄｓｂの量は本文中の式（１２Ａ），（１３Ａ），（１４Ａ），（１４Ｂ）で計算。白色棒グラフは自然発生ｄｓｂ、点描の棒グラフは放射線誘発ｄｓｂ． 図Ⅳ‐１７のケースＦ： これは図Ⅳ‐３に基づくケースである。放射線科医のがん死亡率と一般臨床医のがん死亡率の相対比ＳＭＲが１より大きければ、放射線科医が被ばくした放射線は有害で、1より小さければ放射線被ばくは安全と判定してよい。従って、ＳＭＲ＝1になる放射線被ばく線量率を安全線量の上限としてよいだろう。図Ⅳ‐３のデータから、３０ｍＧｙ／年が安全量の上限となる。 この値は、ｄ＝０．０８ｍＧｙ／日となるので、式（１４Ａ）に代入するとつぎのようになる：［ｚ］＝０．００２×０．０８＝０．０００１６（残存ｄｓｂ／日）。この値を自然発生ｄｓｂ由来の残存ｄｓｂ値に上積みして図示すると図Ⅳ‐１７の棒グラフＦになる。 図Ⅳ‐１７のケースＧとケースＨ： 図Ⅱ‐７から、マウスの被ばく線量率330ｍＧｙ／年（ｄ＝０．９ｍＧｙ／日）では、リンパ腫頻度は０％で安全であるが、線量率1300ｍＧｙ／年（ｄ＝３．６ｍＧｙ／日）ではリンパ腫が５％発生し有害である。この２例に場合は、ｄ値を式（１４Ａ）に代入してつぎの結果がえられる：Ｌｚ］＝０．００２×０．９＝０．００１８（残存ｄｓｂ／日）；［ｚ］＝０．００２ｘ３．６＝０．００７２（残存ｄｓｂ／日）。 これらの値を自然発生ｄｓｂに由来する残存ｄｓｂ値に上積みすると、図Ⅳ‐１７の棒グラフＧと棒グラフＨになる。 放射線誘発２本鎖ＤＮＡ切断の残存量の安全範囲 図Ⅳ‐１７では放射線被ばくによる２本鎖切断ｄｓｂの残有量を点描の棒グラフで表示し、自然発生ｄｓｂの場合の残存量を白色の棒グラフで示した。４個の棒グラフＥ～Ｈでは、棒グラフＦと棒グラフＧが被ばく量が安全のケースで、棒グラフＥと棒グラフＨは被ばくが有害なケースである。この４例とも放射線障害の対象はがんの誘発で、放射線のリスクが一番敏感にあらわれる障害について安全か否かを表示したものである。４例ともつぎの基準に適合する： ［白色棒グラフの長さ］＞［点描棒グラフの長さ］：これは放射線の安全量域この暫走的安全基準は、わずか４例に基づくもので、一般化できないことが、棒グラフＦの検討から分かる。このグラフの点描の部分の長さ（放射線誘発ｄｓｂの残存量）は短くて、この長さが安全線量の上限であるから、この長さに対応する被ばく量を少しでも超えると放射線は有害になる。 放射線被ばくの安全量の上限がどの程度かは、実際の健康調査例が増えないと正確には結論できない。しかし、安全領域が存在することは間違いない。なぜなら自然発生ｄｓｂには潜在的毒性がある。これは、自然発生ｄｓｂの修復不全が、ナイミーヘン息者に多発する各種の疾患の主因であることからわかったｃ ＮＣＲＰその他の放射線防護委貝会が放射線誘発ｄｓｂの毒性を強調するあまり、自然発生ｄｓｂは全く無害と仮定していることは、誤りであることが、これまでの検討でわかったのである。 われわれは、自然発生ｄｓｂの潜在的毒性に絶えず遭遇しているが、絶妙なＤＮＡ修復により自然発生ｄｓｂの毒性をほんど無害にして長寿を享受しているのである。微量の放射線によるｄｓｂの毒性の程度が自然発生ｄｓｂの変動幅の範囲内であれば、放射線は人体に無害であると考えてよいだろう。図Ⅳ‐１７の棒グラフＦの点描の部分の長さは、自然発生ｄｓｂの変動幅を反映しているのかもしれない。この点描の部分の長さ以下に対応する放射線被ばくは安全であることを、図Ⅳ‐３は示唆している。 ここで注意しておきたいことがある。図Ⅳ‐１７の棒グラフの長さは、各種のパラメータ（Ｒ∴Ｒ，ｒ，ｆ，ｇ）の荒っぼい推定値に基づいているので、本当の長さ（毎日発生する残存ｄｓｂの正確な数）は今後の研究によってかなり変わるだろう。それでも、この図に関する上述の議論からえられた定性的結論は妥当であると思われる。 むすび －進化論的考察－ ナイミーヘン症候群の患者では、ＤＮＡ修復遺伝子Ｎｂｓ１に欠陥変異があるため、患者の体内細胞に自然に毎日発生する２本鎖ＤＮＡ切断が、不完全にしか修復されない。このため、ＤＮＡ損傷（修復されない残有２本鎖切断）を持つ不良細胞の数が初期胚発生の直後から時間とともに累積する。その結果、各種の特異的疾患が小児期から多発し、全ての患者が若年で死亡する。他方、正常人は、正常なＮｂｓ１遺伝子を持っているため、自然発生の２本鎖ＤＮＡ切断を完壁に近く修復できる。このおかげで、７０－８０歳の長寿を享受できる。すなわち、健康維持のためには２本鎖ＤＮＡ切断の修復機能が必須不可欠である。 人類の究極の先祖は、４０億年前に地球の海底に誕生した古代細菌であると言われている。この古代細菌が現存の全地球生物の共通の祖先となった。われわれの先祖は４０億年の進化の過程で多種多様な環境の脅威に出会って、しばしば絶滅の危機に遣遇した。環境の脅威に抵抗する機能を偶然に獲得した生物種だけが生き残った。環境に適応した生物種だけが子孫を残した。 ４０億年の進化の歴史で、電離放射線のレベルが、先祖生物の生存を脅かすほど高くなったことはない。従って、人類が電離放射線に対する特別の抵抗機能を進化の途上で獲得したことはありえない。では、人類の遠い先祖は、２本鎖ＤＮＡ切断の修復機能を何のため獲得したのか？ナイミーヘン患者の特性から考察すると、２本鎖ＤＮＡ切断の修復機能は、自然に発生する２本鎖ＤＮＡ切断を無害化する機能として進化の過程で獲得したと考えざるを得ない。したがって、正常人のＤＮＡ修復機能は、自然発生ＤＮＡ損傷の変動の範囲内であれば、放射線被ばくで上積みされるＤＮＡ損傷を完全に無害化することができるはずである。では、正常人にとって、安全な放射線誘発ＤＮＡ損傷の上積み量はどれくらいであろうか？人類の先祖は、５００万年の進化の途中で、現在の程度の自然放射線を浴ぴ続けたであろう。したがって、現在の自然放射線によるＤＮＡ損傷の上積みは安全量の範囲内である。実際には、放射線の健康影響の疫学的調査によって、自然放射線のレベルより数倍のレベルの人工放射線が、健康に無害である証拠が得られている。これは、進化の途中で人類の先祖が獲得したＤＮＡ修復機能の働きによる必然の結果であると思われる。 年間数ｍＧｙのγまたはＸ線を慢性被ばくすると死亡率が有意に低下するという放射線ホルミシス効果が報告されている（章Ⅳ‐４、章Ⅳ‐５参照）。この効果は、放射線損傷のＤＮＡ修復による無害化だけでは説明できない。有益効果は、放射線を少し浴ぴると免疫活性が亢進するため起こるという説がある。 この説を支持する示唆的証拠はあるが、決定的証拠をうるには今後の研究が必要である。 |