| 放射線の標的は本当にDNAだけか？-ゲノム不安定性とバイスタンダー効果- 京都大学原子炉実験所放射線生命科学研究部門 渡邉正己 |
がんは多段階の形質変化が積み重なって起きることが臨床的な観察から古くから知られていた。そして段階的に進む形質変化のそれぞれに密接に関係する遺伝子が存在し,その遺伝子に突然変異が起きることが発がんの第一歩であり、アクセルであると考えられてきた。この考え方は、“発がんの突然変異説"で あり、現在も最も有力な発がんの仮説である。しかし、依然としてこの仮説は実証されておらず発がんの全容を見渡すという視点でみると何らかの矛盾を伴っていることが多い。多くの矛盾を指摘することが出来るが、30年前に指摘しながら依然として解決されていない疑問は 、発がん頻度が個々の体細胞突然変異頻度より遥かに大きいということにある。 その後、長年に渡る細胞がん化研究で、私は、細胞はがん化しないのが通常の姿ではなく、がん化するのが通常の姿ではないかと疑うようになった。一番重要な疑問は、これらの実験系では、%オーダーの極めて高い頻度で細胞が無限増殖能を獲得し腫瘍性を獲得することである。我々の実験では、シリアンハムスター胎児細胞を始めとするげっ歯類細胞を培養する際、コンフルエント状態を頻繁に経験させると、ほぼ100%自然にがん化させることが出来るようになった。その頻度は、平均的な体細胞突然変異頻度に比べて103から104という桁違いに大きい。しかし、ヒト胎児細胞ではそうした現象は見つからない。その結果から、我々は、細胞のがん化の初期過程には、非遺伝的経路が重要な役割を果たしており、ヒト細胞では、その経路が厳密に制御されているのではないか？と考えている。 最近､放射線の発がん機構を理解する上で極めて重要な現象が注目されている。それは､"バイスタンダー効果"ど遅延型影響"の存在である。バイスタンダー効果は、被ばくした細胞から周辺の被ばくしなかった細胞へ遠隔的に被ばくの情報が伝えられる現象で、ギヤツプジヤンクションを介した細胞間情報伝達機構の関与や放射線被ばくした細胞から培養液に放出(分泌)される物質の関与が考えられている。遅延型影響は、放射線被ばくによって生じた初期の損傷を乗り越え生き残った細胞集団に“遺伝的不安定性"が誘導され､長期間に渡って様々な遺伝的変化が非照射時の数〜数10倍の高い頻度で生じ続ける状態が続く現象である。 これらの結果は、低線量放射線の生物影響を考える上で、非標的影響を考慮することが極めて重要であることを示唆している。すなわち、いずれの現象でも、放射線で直接ヒツ トされなかった細胞であっても発がんする可能性が高いことを意味している。従って、これまでの低線量被ばく時の放射線発がん危険度算定は、放射線の一次効果は放射線によってエネルギーが付与されるかどうかという物理的確率論に基づいて、どんなに少ない線量でも放射線量と生体影響は比例関係にあるとする直線仮説が用いられていた。しかし、低線量放射線被ばく時にバイスタンダー効果のために被ばくしていない細胞で発がんが起きるならば、低線量域における発がん頻度を過小評価している可能性がある。こうした効果は、素線量が大きい高LET放射線や低LET放射線であっても5mGy程度以下の低線量で顕著になる。この線量では、個々の細胞の核を一つか二つの電子飛跡が横切ることになるが、被ばくしない細胞が全体の37%、1飛跡の被ばくを受けるのが37%、2飛跡の被ばくが18%となり、被ばくしない細胞の割合が大きくなるので無視できない。もしこういった現象が起きているとすれば、従来、信じられてきだ発がんはDNA損傷が原因となって生ずる突然変異によって生ずる”とする“発がんの突然変異説”に重大な疑問が生ずる。 本講演では、これまでの我々の研究成果に基づいて導きだした放射線による細胞がん化（ひいては個体における発がん）の第一次標的はタンパクであるとする考えを提案する。 |