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遺伝子レベルのがん化と臨床的発がん 若狭湾エネルギー研究センター 山本和高

放射線被曝による発がんの危険性については、これまでに多数の研究結果が報告されている。近年、バイオテクノロジーの急速な進歩により、がんの発生メカニズムが遺伝子レベルで明らかになってきている。例えば、p53は発がんに大ぎく影響するがん抑制遺伝子として有名であるが、放射線照射によりDNA二重鎮の切断がおこると、DNA−PKが活性化され、p53Ｎ末端のリン酸化の促進により、結果としてリン酸化p53が細胎内に蓄積される。しかし、細胞内のリン酸化p53の増加は、その機序は一部異なるが、紫外線照射や熱ショックなどでも起こることが知られている。放射線被曝による発がんリスクについて、その機序が遺伝子的に解明され、放射線以外による発がんリスクも同様に遺伝子レベルで分析できるようになれば、放射線だけを特別扱いせずに、喫煙、食品中のさまざまな化学物質など日常生活における多くの発がん要因を並列的に、総合的に評価・検討することが可能になり、その中で個別の放射線被曝によるリスクの客観的な見直しも行われるのではないかと考えられる。 　BRCA1という遺伝子が壊れていると10人中8人は乳がんか卵巣がんになり、しかもその半分以上は50歳までに発症することがわかっている。日本では、この遺伝子に異常を持っている女性は2000人に1人の割合で存在する。日本では１年間に80万人弱ががんで死亡しているが、このような遺伝性のがんは全体の5〜10％と推定される。特に20〜40歳台の若年者のがんには遺伝性のものが多い。色素性乾皮症はDNAの傷害を修復する機能が低く、紫外線により2000倍も皮膚がんの発生率が商い遺伝疾患であるが、このように高率でなくても放射線等による発がんの危険性を増加させる遺伝子異常の存在も明らかになってくれば、放射線の発がんリスクは統計学的な数値ではなく、個々人におけるリスク評価も不可能ではなくなるかも知れない。 　さらに、放射線被曝による発がんメカニズムが明らかになれば、その知見を応用して、放射線被曝による発がんを予防する手段を開発することにより、積極的に放射線被曝のリスクの軽減を図るようにすることも可能になるものと期待される。 　発がんのメカニズムは非常に複雑で、１種類の遺伝子の変異だけで発生するものではない。また、細胞が１個がん化し、それが増殖を続け、臨床的にがんを発症するに至るまでには、長い時間と多くのステップが考えられる。例えば、肝細胎がんは日本に多く、その約８５％はHCV感染によるＣ型肝炎から肝硬変を経て発生し、肝硬変と診断されてからの15年間に患者の60〜70％に肝細胎がんが発生する。肝細胎がんは、病理学的に多段階発がんの過程を示す。肝硬変の再生結節といった肝細胞の反応性増殖である不規則再生を繰り返すしていると、境界病変と考えられる異型性腺腫様過形成を経て、高分化型肝細胞がんとなり、さらに中・低分化型肝細胞がんへと悪性度が進行していく。正常の肝細胞は肝動脈と門脈から血流を供給されており、門脈からの血流の方が肝動脈からの３倍以上と多い。初期の高分化型肝細胞がんは、正常肝実質と同様に門脈から主に血流が供給されており、臨床的な画像診断のみではがんと診断することは困難である。中・低分化型肝細胞がんでは腫瘍血管の新生がみられ、肝動脈優位の血流供給に移行し、いわゆる古典的な肝細胞がんと診断されるようになる。そして、この時期より腫瘍の増殖速度も加速される。ただし、１個の腫瘤内に悪性度の異なる組織がモザイク状に存在していることが少なくない。図1−aは、肝動脈にカテーテルを挿入し、肝動脈から選択的に造影剤を投与しながら撮像したCT像で、肝細胞がん（矢印）の造影はかなり不均一で、同じ患者の門脈血流を反映している図1−bのCT像では、腫瘤内の造影程度は図１とほぽ逆の関係を示し、図1−aで濃染された部分（矢頭）は、図1−bでは欠損（矢頭）を示している。この部分は病理学所見では中分化型肝細胞がんで、図1−aで濃染されなかった部分は高分化型肝細胞がんであった。このような腫瘍血管の新生には血管増殖因子に関連する遺伝子の異常が発生していると考えられ、多段階発がんのレベルに応じて遺伝子の変化も増加すると推定されるが、結腸がんのようには明瞭にはなっておらず、中・低分化型肝細胞がんにおいてもp53遺伝子の異常の発現率は1／3程度に過ぎない。 　このような、発がんに関する遺伝子の長期にわたる多様な変化と、臨床的な変化が関連づけられ、がんの早期診断や、臨床的な発がんが予防できるようになることが期待される。肝臓のがん発生要因としてはウイルス感染以外にもエタノールやその代謝物であるアセトアルデヒド、四塩化炭素、ステロイドなどの化学物質があるが、真菌の毒素であるアフラトキシンにより誘発される肝細胞がんにおいてはｐ５３遺伝子のコドン249に高率の点変異の認められることが報告されている。また、昔の肝臓に沈着したトロトラストからの発がんでは、一般の肝細胞がん以外に血管性肉腫や胆管上皮悪性腫瘍といった病理学的に異なる悪性腫瘍の発生が比較的多く報告されている。　トロトラストによる発がんに対しては遺伝子的に検討した報告は見つけることができなかったが、遺伝子を検索することにより放射線被曝が主な要因となって発生した悪性腫瘍を、他の要因による発がんから区別することも可能になるかもしれない。 　現在も、新しいがん遺伝子やがん抑制遺伝子がどんどん発見されている。これらの様々ながん関連遺伝子の関係や役割が、分かりやすく整理され、臨床の場において実際にがんの予防、診断、治療等に広く利用されるようになることが期待される。