保物セミナーin若狭　平成11年10月21日
安全安心科学アカデミートップページへ
保物セミナー情報へ
保物セミナー in 若狭トップへ

がん遺伝子とがん抑制遺伝子

京都大学医学研究科
野田　亮


　遺伝子操作が一般化する前の時代には、がんの原因として　１）放射線、２）化学発がん物質、３）腫瘍ウイルス、の三つが知られていた。この内、放射線と化学発がん物質は、共にＤＮＡに損傷を与える事が明らかとなり、発がんの根底をなすメカニズムとして「遺伝子変異」が想定された。がん細胞において染色体異常がしばしば見つかる事も、この仮説を裏付けていた。しかし、具体的に、どのような遺伝子の変異が発がんにつながるのかについては、長い間謎のままだった。この問題に関するヒントが、腫瘍ウイルスの研究からもたらされた。
　ニワトリ、ネズミ、ネコ、サルなどに生じた腫瘍から単離されたRNA腫瘍ウイルス（レトロウイルス）は、別の個体に接種するとがんを引き起こす。これらのレトロウイルスに含まれる「がん遺伝子（oncogenes）」は、その大部分が、シグナル伝達機構の様々なステップに関わる正常細胞遺伝子（proto-oncogenes）に由来する事が明らかとなった．一方ヽ一部のがんで、染色体の決まった位置に異常が頻繁に起こっている例が見出された。また、がん細胞から抽出したDNAが、低い効率ながら、腫瘍ウイルスと同様のトランスフォーメーション（培養細胞をがん化させる）活性を持つ事が示された。ウイルスとは無関係に生じたこれらのがんにおいても、やはりヽproto-oncogenesに構造変化が見出された．こうした発見によって、放射線、化学発がん物質などのいわゆる「変異原」と腫瘍ウイルスとの接点が明らかになり、冒頭に上げたがんの三つの原因が、統一的に理解できるようになった。
　しかし、がん遺伝子の作用は、良く知られている次のような実験結果とは一見矛盾する。即ち、がん細胞と正常細胞とを細胞融合させると、一般にがんの性質は抑えられてしまう。この結果は、がん化に関わる遺伝子変異が劣性（遺伝子の不活化）である事を示唆していた。これに対し、「がん遺伝子」は、正常細胞に導入した場合に発がん活性を示すことから、優性に（活性化遺伝子として）働くように見える。しかし、例えがんで不活化している遺伝子一　即ち「がん抑制遺伝子（tumor suppressorgenes）」−の方が、がん化にとって重要であるとしても、一体どうやってそれらを見つける事ができるのであろうか。そうした模索の時期がしばらく統いた。
　この問題に対する最初の答は、DNAマーカーを用いた、遺伝性小見がんの一種、網膜芽腫（RB）の染色体分析から得られた。この場合、遺伝子の発がん活性を見るのではなく、「がんで物理的に欠損あるいは変異している」という事実のみを指標として、特定の染色体領域から候補遺伝子を選び出すという方法が取られた。こうした候補遺伝子は、一般に、i）特定のがんで高頻度に変異み見つかるか？　li）正常遺伝子をがん細胞内で発現させた場合に形質の正常化が起こるか？　Ui）ノックアウト・マウスで発がんが起こり易くなるか？　などの解析を経て、真のがん抑制潭伝子と認知される。RB遺伝子と、もう一つの重要ながん抑制遺伝子であるp53の場合ヽこれらの解析結果に加えヽウイルス学分野からも重要な証拠が得られた。
　腫瘍ウイルスの中には、レトロウイルスと違って、細胞由来の遺伝子を持たない、ＤＮＡ型のウイルスも見つかっていた。これらのウイルスが持つ発がん遺伝子は既に同定されていたが、それらの作用機構は長い間不明のままだった。ところが、RB遺伝子がクローニングされてしぱらく後、幾つかのDNA腫瘍ウイルズが、良Bに結合する発がんタ犬ンパク質とp53に結合する発がんタンパク質の両方をゴー下しているという事実が発見された.つまりヽこれらのウイルスは、自然発がんの場合のように遺伝子変異によるのではなく、遺伝子産物を直接絡め取る事によって、がん抑制遺伝子の活性を奪っていためである。この発見は、DNA腫瘍ウイルスによるがん化メカニズムの謎に重大なヒントを与えたのみならず、当時まだ候補遺伝子の域を出ていなかったRBや｀p53のがん抑制活性に関七ても、強力な傍証を与えることになった。また、これらのウイルスが細胞を悪性化させるためには、RBとp53の両方を不活化する必要がある事も示唆された．
　しばしば、がん遺伝子は自動車のアクセルに、がん抑制遺伝子はプレーキに例えられる。この単純なアナロジーで行くと、２者のバランスの狂いが、細胞増殖の暴走を引き起こすように思われる。しかし、様々な進行の度合にある大腸腫瘍の解析からは、悪性度の進行に伴って、しだいに変異遺伝子の数が増え、それら変異した遺伝子の中には、がん遺伝子もあれぽかん抑制遺伝子もあるという事が示された。実際の哺乳動物細胞においては、アクセルとブレーキに幾重にも安全装置が付けられており、それら全て壊れた時に、始めて「がん」という暴走が始まるものと思われる。振り返ってみると、がん遺伝子の重要性を主張した研究者も、がん抑制遺伝子を追及した研究者も、共に正しかった訳である。